Lucera es una ciudad antigua, erigida sobre la anterior ciudad de Daunia, la capital del territorio de los Dauni, una tribu de los yapigios apulos. Las excavaciones arqueológicas han demostrado la existencia de un poblado de la Edad del Bronce dentro de los límites de la ciudad. Lucera tomó su nombre probablemente en honor a Lucio, un mítico rey dauno, o bien debido a un templo consagrado a la diosa Lux Cereris. Una tercera posibilidad sería su fundación por los etruscos, en cuyo caso su nombre podría significar "bosque sagrado" (luc = madera, eri = sagrado).
Durante la segunda guerra samnita, el ejército romano se hallaba acampado cerca de Calacia cuando los samnitas le hicieron creer el engaño de que estaban asediando Lucera, aliada de los romanos. El ejército romano partió rápidamente a socorrer la ciudad, pero fue emboscado en las Horcas Caudinas y obligado a capitular. Lucera fue ocupada por los samnitas, que luego la perdieron tras una revuelta y tras la ruptura de la tregua con los romanos, en el año 315 a. C. La ciudad solicitó la protección de Roma, siendo entonces declarada como Colonia Togata y gobernada directamente por el Senado romano, quien envió a 2.500 colonos para reforzar los lazos de unión entre las dos ciudades. Desde entonces, la ciudad fue una leal aliada de Roma.
Al final de la República, durante la segunda guerra civil, Pompeyo estableció sus cuarteles en Lucera, aunque abandonó la ciudad al aproximarse Julio César. La ciudad rápidamente cambió de bando, y así la clemencia de César la libró de daños. En cambio, durante la guerra civil que enfrentó a Marco Antonio y Octaviano la ciudad no se libró de la destrucción tan fácilmente. Tras la guerra, Octaviano estableció en las tierras de la devastada ciudad un gran número de sus soldados veteranos, lo que ayudó a Lucera a recuperarse rápidamente e iniciar una nueva etapa de prosperidad, como atestiguan muchos restos que han pervivido de este periodo, entre ellos el anfiteatro.
En 1224, el emperadorFederico II, respondiendo a varias sublevaciones religiosas en Sicilia, expulsó a todos los musulmanes de la isla, confinándolos en Lucera a lo largo de las dos décadas siguientes. En esta controlada situación no pudieron sustraerse a la autoridad real, beneficiando así a la Corona a través de los impuestos y de diversos servicios militares. Su número final osciló entre 15.000 y 20.000 personas, motivando que a la población se la llamara Lucera Saracenorum (Lucera de los sarracenos), debido a que representaba el último baluarte de la presencia islámica en Italia.
La colonia musulmana pervivió durante 75 años, hasta que fue saqueada en el año 1300 por las fuerzas cristianas dirigidas por Carlos II. Los musulmanes de la ciudad fueron obligados a la conversión, expulsados o vendidos como esclavos,[3] y muchos de ellos encontraron asilo en Albania, al otro lado del mar Adriático.[4] Las abandonadas mezquitas de la ciudad fueron destruidas o reformadas, y se erigieron nuevas iglesias sobre las ruinas, incluida la catedral Santa Maria della Vittoria.