O'Meara nació en Goldsboro, Carolina del Norte pero creció en California, en Mission Viejo, y comenzó a jugar al golf con 13 años cerca del Mission Viejo Country Club. Más tarde llegó a ser empleado del club y jugó en el equipo de golf de su instituto. Ganó el Abierto de Estados Unidos aficionado en 1979, derrotando a John Cook. Después de graduarse en marketing en 1980, se convirtió en profesional, ganando 16 títulos del PGA Tour en toda su carrera. El primero fue el Greater Milwaukee Open en 1984. Ganó el AT&T Pebble Beach National Pro-Am en cuatro ocasiones, pero a los 41 años todavía no había ganado ningún major como profesional.
Sin embargo, sus últimos títulos en el PGA Tour fueron sus dos únicos majors, en 1998 el The Masters y el The Open Championship.[2] O'Meara atribuyó su juego a la inspiración de trabajar con Tiger Woods, la nueva estrella del golf en ese tiempo, del cual llegó a ser gran amigo.[3] Ese mismo año ganó el Cisco World Match Play Championship y fue segundo en el ranking mundial, su mejor puesto.
O'Meara es conocido por competir a menudo fuera de los Estados Unidos. Tiene títulos en Europa, Asia, Australia y Sudamérica. En el nuevo milenio comenzó a tener varias lesiones aunque en 2004 ganó un evento oficial por primera vez desde 1998, el Dubai Desert Classic. En 2007, disputó su primera temporada en el Champions Tour para golfistas senior.