Durante su adolescencia, formó una banda llamada Dead or Alive que se disolvió al poco tiempo. Campbell conoció a Petty a través de Randall Marsh, batería de Mudcrutch, cuando estaban sometiéndole a una audición. Marsh pidió al grupo que Mike tocara la guitarra rítmica.
Al igual que el resto del grupo, Campbell evitó el enfoque virtuoso de tocar, prefiriendo que su trabajo sirviera a las necesidades de cada canción. La revista Guitar World señaló que «hay solo un puñado de guitarristas que pueden reclamar que nunca han perdido una nota. Mike Campbell es sin duda uno de ellos». La valoración de su propio estilo es típicamente modesta: «no creo que la gente realmente pueda estar por encima de Jimi Hendrix y Eric Clapton como guitarristas líderes». Al igual que Tench, está involucrado en la construcción de los arreglos de las canciones de The Heartbreakers.
En 2004, grabó un solo de guitarra para la canción «Los Angeles Is Burning» del grupo de punk rockBad Religion, incluida en el álbum The Empire Strikes First. En 2010, también grabó el solo de la canción «Cyanide» en The Dissent of Man.
En 2007, se unió a un versión reformada de Mudcrutch con Petty, Tench, Tom Leadon y Randall Marsh. En 2008, tocó el banjo en la canción «Love Song» del álbum de The Dandy WarholsEarth to the Dandy Warhols. También tocó la guitarra y la mandolina en el álbum de Bob DylanTogether Through Life (2009).
Campbell siguió saliendo de gira y grabando con Tom Petty and the Heartbreakers hasta la muerte del líder y fundador de la banda, y actualmente está involucrado con un proyecto paralelo, el grupo The Dirty Knobs, que es su banda de apoyo como solista. Con ellos ya ha editado dos álbumes, "External Combustion" (2022) y "Vagabonds, Virgins and Misfits" (2024). En 2011, la revista Rolling Stone situó a Campbell en el puesto 79 de la lista de los cien mejores guitarristas.[2]