Palla Strozzi nació en la rica familia florentina de los Strozzi. Fue educado por humanistas, aprendió griego y latín y se hizo con una importante colección de libros raros.
A sus sesenta años, se convirtió junto a Rinaldo degli Albizzi en el líder de la oposición contra Cosme de Médici, el hombre que aspiraba a controlar el poder político de la República de Florencia. Inicialmente tuvieron éxito, consiguiendo el arresto de Cosme y su destierro en 1433. Sin embargo, cuando Cosme regresó, tanto la familia Strozzi como los Albizzi fueron forzadas a exiliarse. En 1434, Palla se trasladó a Padua, donde empezó a planificar su vuelta a su ciudad natal, que no se llegaría a producir.