Una de las funciones principales de pRb es la inhibición de la progresión del ciclo celular antes de la entrada en mitosis, de manera que la célula no entra en división hasta que está preparada para ello y se dan las condiciones adecuadas: pRb impide por tanto la proliferación celular. Por ello, la inactivación de pRb puede suponer la aparición de un cáncer, ya que con ello se elimina un importante freno a la proliferación celular. Así por ejemplo, si una proteína oncogénica, tales como las producidas por células infectadas con los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (HPV), se unen e inactivan pRb, se puede promover la aparición de cáncer cervical (entre otros).[2][3]
pRb pertenece a la familia de las proteínas pocket (bolsillo), cuyos miembros presentan un bolsillo para la unión funcional a otras proteínas. Dentro de esta familia también se encuentran las proteínas p107 y p130, que son estructural y funcionalmente similares a pRb y participan en las mismas vías de señalización, pero muestran funciones diferentes de pRb en determinados contextos.[4]
Nombre y genética
En humanos, esta proteína está codificada por el gen RB1 localizado en 13q14.1-q14.2. Si ambos alelos de este gen se encuentran mutados en un momento temprano de la vida de un individuo (durante la infancia), la proteína se inactiva y ello resulta en el desarrollo de cáncer de retina, denominado retinoblastoma, de ahí el nombre Rb. Se desconoce por qué se produce cáncer sobre todo en la retina como resultado de una mutación en un gen que es importante en todas las células del organismo.
El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer lugar por Alfred Knudson en la década de 1970, para explicar precisamente el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autosómica dominante.[5][6] Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permanecería activo, esto solo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta transmitir la predisposición), el desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor).
Existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un solo tumor en uno de los ojos), esporádica.[7] Los afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma.[8] Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que solo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:[6]
adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;
En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosis (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity), una condición que se observa frecuentemente en cáncer.
El gen RB1 fue clonado en 1986, uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional.[6] Como predecía la hipótesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observó que había tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros se observaba un ARNm de tamaño anormal. En otros casos, el tamaño del ARNm aparecía normal, pero la secuenciación del mismo reveló la presencia de mutaciones puntuales que afectaban a la función de la proteína. En ningún caso se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.
Se han identificado ortólogos[9] de RB1 en la mayoría de los mamíferos, para los cuales existen datos genómicos completos.
Supresión de la progresión del ciclo celular
pRb impide que células con ADN dañado progresen en el ciclo celular y repliquen su ADN, evitando así que se perpetúen los daños producidos. En concreto, pRb detiene el ciclo celular entre G1 (intervalo 1) y S (fase de síntesis).[10] Para realizar esta función, pRb se une e inhibe factores de transcripción de la familia E2F, que están compuestos de dímeros de una proteína E2F y una proteína DP (por dimerization partner).[11] Los complejos E2F-DP son capaces de activar la transcripción de una serie de genes que inducen la entrada de la célula en fase S.[12][13] Mientras E2F-DP permanece inactivo, la célula permanece estancada en la fase G1. Cuando pRb se une a E2F, el complejo se inactiva, de forma que pRb funciona como un supresor de la proliferación celular, al inhibir la progresión a través del ciclo celular.[14][2] El complejo pRb-E2F/DP también produce la unión de una histona deacetilasa (HDAC) a la cromatina, lo cual disminuye la transcripción de factores que promueven la entrada en fase S, amplificando así la inhibición de la síntesis de ADN.
El gen RB que es el encargado de sintetizar la proteína Rbp (proteína de retinoblastoma) juega un papel fundamental en el proceso de la senescencia
Activación e inactivación
pRb puede encontrarse en dos estados: hipofosforilado e hiperfosforilado. En el estado hipofosforilado, pRb es activo, y puede realizar su función de supresor de tumores, uniéndose a E2F-DP y bloqueando la progresión de la célula a través del ciclo celular.
Cuando se precisa que la célula se divida, complejos de kinasas dependientes de ciclinas (CDK) y ciclinas fosforilan pRB, inhibiendo su actividad,[14][2]<ref), la fosfatasa PP1 defosforila pRb, devolviéndolo a su estado hipofosforilado y activándolo,[2][15] para evitar que la célula entre en un nuevo proceso de división.
Otras funciones de pRB
Además de inhibir la proliferación celular mediante la inhibición de E2F-DP durante la fase G1, hoy se conoce que pRb realiza otras muchas funciones, que incluyen el control de la diferenciación celular durante la embriogénesis y en tejidos adultos, la regulación de la muerte celular por apoptosis, mantenimiento de las células en un estado permanente de parada en el ciclo y preservación de la estabilidad cromosómica.[16]
En la actualidad, pRb se considera como un co-regulador de la transcripción, que puede unirse a muchos factores de transcripción y potenciar o antagonizar la acción de estos. Además, pRb es una proteína adaptadora que recluta enzimas remodeladoras de la cromatina para controlar la expresión de genes específicos y para modificar la estructura de la cromatina a nivel cromosómico.
Interacciones
Vista general de las señales de transducción implicadas en apoptosis.
Se han identificado interacciones de pRb con las siguientes proteínas:
↑Murphree AL, Benedict WF (March de 1984). «Retinoblastoma: clues to human oncogenesis». Science223 (4640): 1028-33. PMID6320372. doi:10.1126/science.6320372.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑ abcGelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición). Baltimore: Williams et Wilkins.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Alberts et al (2004). «Biología molecular de la célula». Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.
↑Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, et al. (April de 2005). «Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up». J. Clin. Oncol.23 (10): 2272-9. PMID15800318. doi:10.1200/JCO.2005.05.054.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Das SK, Hashimoto T, Shimizu K, et al. (November de 2005). «Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1». Biochim. Biophys. Acta1726 (3): 328-35. PMID16236452. doi:10.1016/j.bbagen.2005.09.007.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑de Jager SM, Maughan S, Dewitte W, Scofield S, Murray JA (June de 2005). «The developmental context of cell-cycle control in plants». Semin. Cell Dev. Biol.16 (3): 385-96. PMID15840447. doi:10.1016/j.semcdb.2005.02.004.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Takemura, M; Kitagawa T; Izuta S; Wasa J; Takai A; Akiyama T; Yoshida S (Nov. de 1997). «Phosphorylated retinoblastoma protein stimulates DNA polymerase alpha». Oncogene (ENGLAND) 15 (20): 2483-92. ISSN0950-9232. PMID9395244. doi:10.1038/sj.onc.1201431.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Gagrica, Sladjana; Hauser Stefanie, Kolfschoten Ingrid, Osterloh Lisa, Agami Reuven, Gaubatz Stefan (Nov. de 2004). «Inhibition of oncogenic transformation by mammalian Lin-9, a pRB-associated protein». EMBO J. (England) 23 (23): 4627-38. ISSN0261-4189. PMID15538385. doi:10.1038/sj.emboj.7600470.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Gupta, Sunita; Luong Mai X, Bleuming Sylvia A, Miele Angela, Luong Michael, Young Daniel, Knudsen Erik S, Van Wijnen Andre J, Stein Janet L, Stein Gary S (Sep. de 2003). «Tumor suppressor pRB functions as a co-repressor of the CCAAT displacement protein (CDP/cut) to regulate cell cycle controlled histone H4 transcription». J. Cell. Physiol. (United States) 196 (3): 541-56. ISSN0021-9541. PMID12891711. doi:10.1002/jcp.10335.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Lee, Changwook; Chang Jeong Ho, Lee Hyun Sook, Cho Yunje (Dec. de 2002). «Structural basis for the recognition of the E2F transactivation domain by the retinoblastoma tumor suppressor». Genes Dev. (United States) 16 (24): 3199-212. ISSN0890-9369. PMID12502741. doi:10.1101/gad.1046102.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑ abSimone, Cristiano; Bagella Luigi, Bellan Cristiana, Giordano Antonio (Jun. de 2002). «Physical interaction between pRb and cdk9/cyclinT2 complex». Oncogene (England) 21 (26): 4158-65. ISSN0950-9232. PMID12037672. doi:10.1038/sj.onc.1205511.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Fusco, C; Reymond A, Zervos A S (Aug. de 1998). «Molecular cloning and characterization of a novel retinoblastoma-binding protein». Genomics (UNITED STATES) 51 (3): 351-8. ISSN0888-7543. PMID9721205. doi:10.1006/geno.1998.5368.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑ abNicolas, E; Ait-Si-Ali S, Trouche D (Aug. de 2001). «The histone deacetylase HDAC3 targets RbAp48 to the retinoblastoma protein». Nucleic Acids Res. (England) 29 (15): 3131-6. PMID11470869.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑ abcPardo, Patricia S; Leung James K, Lucchesi John C, Pereira-Smith Olivia M (Dec. de 2002). «MRG15, a novel chromodomain protein, is present in two distinct multiprotein complexes involved in transcriptional activation». J. Biol. Chem. (United States) 277 (52): 50860-6. ISSN0021-9258. PMID12397079. doi:10.1074/jbc.M203839200.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Choubey, D; Li S J, Datta B, Gutterman J U, Lengyel P (Oct. de 1996). «Inhibition of E2F-mediated transcription by p202». EMBO J. (ENGLAND) 15 (20): 5668-78. ISSN0261-4189. PMID8896460.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑ abFajas, L; Paul C, Zugasti O, Le Cam L, Polanowska J, Fabbrizio E, Medema R, Vignais M L, Sardet C (Jul. de 2000). «pRB binds to and modulates the transrepressing activity of the E1A-regulated transcription factor p120E4F». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 97 (14): 7738-43. ISSN0027-8424. PMID10869426. doi:10.1073/pnas.130198397.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Taniura, H; Taniguchi N; Hara M; Yoshikawa K (Jan. de 1998). «Necdin, a postmitotic neuron-specific growth suppressor, interacts with viral transforming proteins and cellular transcription factor E2F1». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (2): 720-8. ISSN0021-9258. PMID9422723.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑ abYarden, R I; Brody L C (Apr. de 1999). «BRCA1 interacts with components of the histone deacetylase complex». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (9): 4983-8. ISSN0027-8424. PMID10220405.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑ abQian, Y W; Lee E Y (Oct. de 1995). «Dual retinoblastoma-binding proteins with properties related to a negative regulator of ras in yeast». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 270 (43): 25507-13. ISSN0021-9258. PMID7503932.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Buyse, I M; Shao G; Huang S (May. de 1995). «The retinoblastoma protein binds to RIZ, a zinc-finger protein that shares an epitope with the adenovirus E1A protein». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 92 (10): 4467-71. ISSN0027-8424. PMID7538672.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑ abLeung, J K; Berube N, Venable S, Ahmed S, Timchenko N, Pereira-Smith O M (Oct. de 2001). «MRG15 activates the B-myb promoter through formation of a nuclear complex with the retinoblastoma protein and the novel protein PAM14». J. Biol. Chem. (United States) 276 (42): 39171-8. ISSN0021-9258. PMID11500496. doi:10.1074/jbc.M103435200.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Nicolas, E; Morales V, Magnaghi-Jaulin L, Harel-Bellan A, Richard-Foy H, Trouche D (Mar. de 2000). «RbAp48 belongs to the histone deacetylase complex that associates with the retinoblastoma protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (13): 9797-804. ISSN0021-9258. PMID10734134.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Chan, S W; Hong W (Jul. de 2001). «Retinoblastoma-binding protein 2 (Rbp2) potentiates nuclear hormone receptor-mediated transcription». J. Biol. Chem. (United States) 276 (30): 28402-12. ISSN0021-9258. PMID11358960. doi:10.1074/jbc.M100313200.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Aprelikova, O N; Fang B S, Meissner E G, Cotter S, Campbell M, Kuthiala A, Bessho M, Jensen R A, Liu E T (Oct. de 1999). «BRCA1-associated growth arrest is RB-dependent». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (21): 11866-71. ISSN0027-8424. PMID10518542.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Fan, S; Yuan R, Ma Y X, Xiong J, Meng Q, Erdos M, Zhao J N, Goldberg I D, Pestell R G, Rosen E M (Aug. de 2001). «Disruption of BRCA1 LXCXE motif alters BRCA1 functional activity and regulation of RB family but not RB protein binding». Oncogene (England) 20 (35): 4827-41. ISSN0950-9232. PMID11521194. doi:10.1038/sj.onc.1204666.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Miyamura, T; Nishimura J; Yufu Y; Nawata H (Feb. de 1997). «Interaction of BCR-ABL with the retinoblastoma protein in Philadelphia chromosome-positive cell lines». Int. J. Hematol. (IRELAND) 65 (2): 115-21. ISSN0925-5710. PMID9071815.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Welch, P J; Wang J Y (Nov. de 1993). «A C-terminal protein-binding domain in the retinoblastoma protein regulates nuclear c-Abl tyrosine kinase in the cell cycle». Cell (UNITED STATES) 75 (4): 779-90. ISSN0092-8674. PMID8242749.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑ abSiegert, J L; Rushton J J, Sellers W R, Kaelin W G, Robbins P D (Nov. de 2000). «Cyclin D1 suppresses retinoblastoma protein-mediated inhibition of TAFII250 kinase activity». Oncogene (England) 19 (50): 5703-11. ISSN0950-9232. PMID11126356. doi:10.1038/sj.onc.1203966.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Dowdy, S F; Hinds P W, Louie K, Reed S I, Arnold A, Weinberg R A (May. de 1993). «Physical interaction of the retinoblastoma protein with human D cyclins». Cell (UNITED STATES) 73 (3): 499-511. ISSN0092-8674. PMID8490963.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Wang, S; Nath N; Adlam M; Chellappan S (Jun. de 1999). «Prohibitin, a potential tumor suppressor, interacts with RB and regulates E2F function». Oncogene (ENGLAND) 18 (23): 3501-10. ISSN0950-9232. PMID10376528. doi:10.1038/sj.onc.1202684.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Ge, N L; Elferink C J (Aug. de 1998). «A direct interaction between the aryl hydrocarbon receptor and retinoblastoma protein. Linking dioxin signaling to the cell cycle». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (35): 22708-13. ISSN0021-9258. PMID9712901.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Robertson, K D; Ait-Si-Ali S, Yokochi T, Wade P A, Jones P L, Wolffe A P (Jul. de 2000). «DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters». Nat. Genet. (UNITED STATES) 25 (3): 338-42. ISSN1061-4036. PMID10888886. doi:10.1038/77124.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑ abFajas, Lluis; Egler Viviane, Reiter Raphael, Hansen Jacob, Kristiansen Karsten, Debril Marie-Bernard, Miard Stéphanie, Auwerx Johan (Dec. de 2002). «The retinoblastoma-histone deacetylase 3 complex inhibits PPARgamma and adipocyte differentiation». Dev. Cell (United States) 3 (6): 903-10. ISSN1534-5807. PMID12479814.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Craven, R J; Cance W G, Liu E T (Sep. de 1995). «The nuclear tyrosine kinase Rak associates with the retinoblastoma protein pRb». Cancer Res. (UNITED STATES) 55 (18): 3969-72. ISSN0008-5472. PMID7664264.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Nielsen, S J; Schneider R, Bauer U M, Bannister A J, Morrison A, O'Carroll D, Firestein R, Cleary M, Jenuwein T, Herrera R E, Kouzarides T (Aug. de 2001). «Rb targets histone H3 methylation and HP1 to promoters». Nature (England) 412 (6846): 561-5. ISSN0028-0836. PMID11484034. doi:10.1038/35087620.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Goo, Young-Hwa; Na Soon-Young, Zhang Hao, Xu Jianming, Hong SunHwa, Cheong JaeHun, Lee Soo-Kyung, Lee Jae Woon (Feb. de 2004). «Interactions between activating signal cointegrator-2 and the tumor suppressor retinoblastoma in androgen receptor transactivation». J. Biol. Chem. (United States) 279 (8): 7131-5. ISSN0021-9258. PMID14645241. doi:10.1074/jbc.M312563200.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Fuks, F; Burgers W A, Brehm A, Hughes-Davies L, Kouzarides T (Jan. de 2000). «DNA methyltransferase Dnmt1 associates with histone deacetylase activity». Nat. Genet. (UNITED STATES) 24 (1): 88-91. ISSN1061-4036. PMID10615135. doi:10.1038/71750.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Puri, P L; Iezzi S, Stiegler P, Chen T T, Schiltz R L, Muscat G E, Giordano A, Kedes L, Wang J Y, Sartorelli V (Oct. de 2001). «Class I histone deacetylases sequentially interact with MyoD and pRb during skeletal myogenesis». Mol. Cell (United States) 8 (4): 885-97. ISSN1097-2765. PMID12479798.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Wang, Sheng; Fusaro Gina, Padmanabhan Jaya, Chellappan Srikumar P (Dec. de 2002). «Prohibitin co-localizes with Rb in the nucleus and recruits N-CoR and HDAC1 for transcriptional repression». Oncogene (England) 21 (55): 8388-96. ISSN0950-9232. PMID12466959. doi:10.1038/sj.onc.1205944.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Luo, R X; Postigo A A, Dean D C (Feb. de 1998). «Rb interacts with histone deacetylase to repress transcription». Cell (UNITED STATES) 92 (4): 463-73. ISSN0092-8674. PMID9491888.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Ferreira, R; Magnaghi-Jaulin L, Robin P, Harel-Bellan A, Trouche D (Sep. de 1998). «The three members of the pocket proteins family share the ability to repress E2F activity through recruitment of a histone deacetylase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 95 (18): 10493-8. ISSN0027-8424. PMID9724731.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Prathapam, Tulasiram; Kühne Christian, Banks Lawrence (Dec. de 2002). «Skip interacts with the retinoblastoma tumor suppressor and inhibits its transcriptional repression activity». Nucleic Acids Res. (England) 30 (23): 5261-8. PMID12466551.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Lu, J; Danielsen M (Nov. de 1998). «Differential regulation of androgen and glucocorticoid receptors by retinoblastoma protein». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 273 (47): 31528-33. ISSN0021-9258. PMID9813067.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Yeh, S; Miyamoto H; Nishimura K; Kang H; Ludlow J; Hsiao P; Wang C; Su C et al. (Jul. de 1998). «Retinoblastoma, a tumor suppressor, is a coactivator for the androgen receptor in human prostate cancer DU145 cells». Biochem. Biophys. Res. Commun. (UNITED STATES) 248 (2): 361-7. ISSN0006-291X. PMID9675141. doi:10.1006/bbrc.1998.8974.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
↑Woitach, J T; Zhang M, Niu C H, Thorgeirsson S S (Aug. de 1998). «A retinoblastoma-binding protein that affects cell-cycle control and confers transforming ability». Nat. Genet. (UNITED STATES) 19 (4): 371-4. ISSN1061-4036. PMID9697699. doi:10.1038/1258.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Kim, T A; Lim J; Ota S; Raja S; Rogers R; Rivnay B; Avraham H; Avraham S (May. de 1998). «NRP/B, a novel nuclear matrix protein, associates with p110(RB) and is involved in neuronal differentiation». J. Cell Biol. (UNITED STATES) 141 (3): 553-66. ISSN0021-9525. PMID9566959.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda)
↑Shao, Z; Ruppert S, Robbins P D (Apr. de 1995). «The retinoblastoma-susceptibility gene product binds directly to the human TATA-binding protein-associated factor TAFII250». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 92 (8): 3115-9. ISSN0027-8424. PMID7724524.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Shao, Z; Siegert J L, Ruppert S, Robbins P D (Jul. de 1997). «Rb interacts with TAF(II)250/TFIID through multiple domains». Oncogene (ENGLAND) 15 (4): 385-92. ISSN0950-9232. PMID9242374. doi:10.1038/sj.onc.1201204.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Simons, A; Melamed-Bessudo C, Wolkowicz R, Sperling J, Sperling R, Eisenbach L, Rotter V (Jan. de 1997). «PACT: cloning and characterization of a cellular p53 binding protein that interacts with Rb». Oncogene (ENGLAND) 14 (2): 145-55. ISSN0950-9232. PMID9010216. doi:10.1038/sj.onc.1200825.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Hannan, K M; Hannan R D, Smith S D, Jefferson L S, Lun M, Rothblum L I (Oct. de 2000). «Rb and p130 regulate RNA polymerase I transcription: Rb disrupts the interaction between UBF and SL-1». Oncogene (ENGLAND) 19 (43): 4988-99. ISSN0950-9232. PMID11042686. doi:10.1038/sj.onc.1203875.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Bruno, Tiziana; De Angelis Roberta, De Nicola Francesca, Barbato Christian, Di Padova Monica, Corbi Nicoletta, Libri Valentina, Benassi Barbara, Mattei Elisabetta, Chersi Alberto, Soddu Silvia, Floridi Aristide, Passananti Claudio, Fanciulli Maurizio (Nov. de 2002). «Che-1 affects cell growth by interfering with the recruitment of HDAC1 by Rb». Cancer Cell (United States) 2 (5): 387-99. ISSN1535-6108. PMID12450794.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Chang, K H; Chen Y, Chen T T, Chou W H, Chen P L, Ma Y Y, Yang-Feng T L, Leng X, Tsai M J, O'Malley B W, Lee W H (Aug. de 1997). «A thyroid hormone receptor coactivator negatively regulated by the retinoblastoma protein». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 94 (17): 9040-5. ISSN0027-8424. PMID9256431.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Mal, A; Sturniolo M, Schiltz R L, Ghosh M K, Harter M L (Apr. de 2001). «A role for histone deacetylase HDAC1 in modulating the transcriptional activity of MyoD: inhibition of the myogenic program». EMBO J. (England) 20 (7): 1739-53. ISSN0261-4189. PMID11285237. doi:10.1093/emboj/20.7.1739.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Gu, W; Schneider J W, Condorelli G, Kaushal S, Mahdavi V, Nadal-Ginard B (Feb. de 1993). «Interaction of myogenic factors and the retinoblastoma protein mediates muscle cell commitment and differentiation». Cell (UNITED STATES) 72 (3): 309-24. ISSN0092-8674. PMID8381715.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Blanchette, P; Gilchrist C A, Baker R T, Gray D A (Sep. de 2001). «Association of UNP, a ubiquitin-specific protease, with the pocket proteins pRb, p107 and p130». Oncogene (England) 20 (39): 5533-7. ISSN0950-9232. PMID11571651. doi:10.1038/sj.onc.1204823.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Nishitani, J; Nishinaka T, Cheng C H, Rong W, Yokoyama K K, Chiu R (Feb. de 1999). «Recruitment of the retinoblastoma protein to c-Jun enhances transcription activity mediated through the AP-1 binding site». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (9): 5454-61. ISSN0021-9258. PMID10026157.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
↑Lavender, P; Vanandel L, Bannister A J, Kouzarides T (Jun. de 1997). «The HMG-box transcription factor HBP1 is targeted by the pocket proteins and E1A». Oncogene (ENGLAND) 14 (22): 2721-8. ISSN0950-9232. PMID9178770. doi:10.1038/sj.onc.1201243.La referencia utiliza el parámetro obsoleto |mes= (ayuda); La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)