La red fluvial del Guadiato la forman un conjunto de arroyos como el de Hontanilla, el Porvenir, el Lóbrego-Caleras y el Montuenga en la cuenca alta, y el Fresnedoso, el Albardado, el Molinos y el de Juana la Mala en la cuenca media.[2] En la parte baja destaca el río de la Cabrilla.
Su curso forma un valle cuyos municipios componen la Mancomunidad del Valle del Guadiato. Aunque el río no atraviesa ninguna de las poblaciones que componen la comarca, sí pasa junto a muchas de ellas como Belmez, Espiel o Villaviciosa de Córdoba.
Existe un Puente Árabe situado sobre el río Guadiato.
La cuenca del Guadiato ha sido explotada por sus recursos mineros desde antiguo. Ya en época romana se transportaba material extraído de las minas de Sierra Morena por el Guadiato. En su desembocadura existió la ciudad de Cárbula (probablemente Almodóvar del Río) que poseía fábricas de ánforas para envasar aceite. Los minerales además se transportaban por medio de animales hasta Corduba donde se embarcaban para se transportadas por el Guadalquivir hasta Cádiz y de allí a otros lugares del imperio.
A partir de 1778, el descubrimiento de carbón propició un nuevo auge de actividad minera en el valle del Guadiato, con la llegada de compañías extranjeras como la Sociedad Minera y Metalúrgica de Peñarroya de capital francés.