Tras graduarse en el karting, Buemi corrió durante las temporadas 2004 y 2005 en la Fórmula BMW de Alemania, finalizando tercero y segundo en el campeonato respectivamente. Asimismo fue finalista de la FBMW World Final en el 2005.
Buemi hizo historia al puntuar en su debut en Melbourne, en una carrera caótica, llegando en séptimo lugar, siendo el primer suizo de la historia de Fórmula 1 en conseguir debutar puntuando. Sin embargo, tras volver a puntuar en China (otra carrera caótica en la que rindió a un buen nivel), en las siguientes pruebas comete algunos errores o está involucrado en accidentes, no sumando más unidades. Después de una sequía que empezó desde el Gran Premio de Baréin hasta Gran Premio de Japón, Buemi vuelve a puntuar en el Gran Premio de Brasil llegando en séptimo lugar tras una increíble carrera. Y en la última carrera, el suizo consigue llegar octavo, sumando un punto y logrando la segunda mejor vuelta rápida de la carrera, superando así las expectativas que tenía en 2009 (su año de debut) con su equipo y siendo confirmado para 2010.[5][6]
En 2010, Buemi sufre un comienzo complicado, al tener que abandonar en 4 de las 5 primeras citas del campeonato, viéndose superado por su compañero pero también por culpa de incidentes ajenos a su persona. Finalmente, en la sexta prueba del mundial, el Gran Premio de Mónaco, consigue superar por primera vez en la temporada a su compañero Jaime Alguersuari, sumando además un punto. En el Gran Premio de Canadá, Buemi realiza probablemente su mejor carrera y finaliza 8º tras adelantar a Michael Schumacher y llegar a liderar la prueba. En el GP de Europa se ve favorecido por el auto de seguridad y consigue posicionarse en la zona de puntos durante gran parte de la carrera. En los últimos giros es superado por Kamui Kobayashi, pero consigue llegar 9º y sumar dos puntos más. Sin embargo, a partir de ahí sus prestaciones decaen y se ve superado por Jaime Alguersuari el resto de la temporada. En GP de Japón, Buemi suma su último punto de la temporada. En el tramo final del año fue superado por su compañero, pero logró superarlo en la clasificación final (8 puntos por 5).
2011
En 2011, Buemi sigue con la escudería italiana.[7] Tiene un buen comienzo al meter a su Toro Rosso entre los 10 primeros en la clasificación al GP de Australia. El piloto suizo y la escudería italiana no entraban en la lista clasificatoria de los diez mejores desde el GP de Abu Dabi de hace 2 años. En carrera Sébastien hace una excelente carrera y acaba 10.º, pero pasó al 8.º lugar debido a la descalificación de los 2 pilotos de Sauber. En Malasia y China no puede sumar puntos pero supera a Jaime Alguersuari. En Turquía vuelve a hacer una excelente carrera y acaba 9°. En España acaba 14° con un incidente en el final con Pastor Maldonado. En un caótico GP de Mónaco acaba 10°. Hasta ese GP Buemi superó a su compañero; pero desde Canadá, donde sumó un punto más al acabar 10°, Sébastien entra en una mala racha. Tras 3 carreras sin puntuar y 4 siendo superado por Alguersuari, el suizo logra acabar 8° en el GP de Hungría, haciendo una gran remontada gracias a la lluvia luego de haber salido 23° por una sanción. Sin embargo, desde aquella carrera se ve nuevamente batido por Alguersuari, que termina sumando 9 puntos más que él, y su futuro no estaba claro,[8] aunque Buemi esperaba seguir con los de Faenza.
Red Bull Racing contrató que Buemi como su piloto reserva y probador durante la temporada 2012.[11][12] De este modo, el piloto suizo consigue mantenerse vinculado a los Grandes Premios con el objetivo de volver a pilotar en 2013.[13]
Al año siguiente, las negociaciones de Buemi con los equipos no fructificaron y tuvo que continuar siendo piloto reserva de Red Bull en 2013.[14] En 2015 sigue ligado al equipo como reserva.[15]
Mientras se desempeñaba como piloto reserva de Red Bull en F1, Buemi compitió toda la temporada 2013 del Campeonato Mundial de Resistencia con Toyota, formando equipo con Anthony Davidson y Stéphane Sarrazin. Consiguió una victoria en Sakhir, dos segundos puestos y un tercero, ubicándose séptimo en el campeonato mundial de pilotos de la categorías detrás de los dos tríos de Audi.
En 2014, Buemi y Davidson vencieron en Silverstone, Spa-Francorchamps, Fuji y Shanghái en 8 fechas, coronándose ambos campeones del mundo de resistencia con Toyota.[17]
El suizo siguió con Toyota en el Campeonato Mundial de Resistencia 2015. Acompañado de Davidson y Nakajima, obtuvo un tercer puesto y dos cuartos, por lo que se ubicó 13º en el campeonato de pilotos de LMP1. En 2016, estuvieron cerca de ganar en las 24 Horas de Le Mans, cuando a falta de cinco minutos para el final, el Toyota se quedó sin potencia y no quedaron clasificados. Lograron un tercer lugar y dos cuartos, para terminar octavos en el campeonato.
En 2018 y 2019, consiguió la victoria en las 24 Horas de Le Mans junto a Fernando Alonso y Kazuki Nakajima. Además, lograron el título de la temporada 2018-19, cuando lograron cinco victorias en las ocho carreras. En 2020 logró nuevamente ganar Le Mans, con Nakajima y Brendon Hartley.
En la temporada 2015-16, triunfó en Pekín, Punta del Este y Berlín, y cosechó dos segundos puestos, y un tercero. De esta forma superó a su rival por el título Lucas Di Grassi para coronarse campeón de la categoría, por un margen de dos puntos, al lograr al vuelta rápida en la última carrera, a pesar de no terminar la carrera.
Continuando con el equipo Renault e.dams en la temporada 2016-17, Buemi triunfó en varias oportunidades, pero finalizó segundo en el campeonato, detrás de Lucas di Grassi. En la temporada siguiente no logró victorias y finalizó cuarto.
Para 2018-19, Nissan ocupó el lugar de Renault con DAMS. Logró el subcampeonato de esta temporada detrás de Jean-Éric Vergne, con una victorias y cuatro podios. En 2019-20 finalizó cuarto en la tabla general, sin victorias y con cuatro podios.[20]