Enviado al sudeste asiático por el presidente Lyndon Johnson en 1964, cuando los Estados Unidos tenían allí 16 000 soldados, llamados « consejeros especiales de guerra» pues no se pueden mandar tropas al extranjero sin el voto del Congreso, Westmoreland fue recibido como el comandante que pondría de rodillas a Vietnam del Norte e impondría el capitalismo en la región. Con el tiempo, se encontró al mando de un ejército de más de un millón de soldados.
Bajo el mando de Westmoreland, los Estados Unidos « han ganado cada batalla hasta haber perdido la guerra ». El punto de involución de la guerra fue la ofensiva del Têt en 1968, durante la cual las tropas comunistas atacaron ciudades y pueblos por todo Vietnam del Sur. Los estadounidenses y las tropas sudvietnamitas rechazaron los ataques, y las tropas norvietnamitas y del Viet Cong sufrieron fuertes pérdidas. Sin embargo, la ferocidad de los ataques quebró la confianza que el público norteamericano podía todavía sentir escuchando las seguridades en que insistía Westmoreland respecto del futuro del conflicto. Un debate político y la opinión pública empujaban a la administración Johnson a disminuir el ritmo de crecimiento del envío de tropas estadounidenses a Vietnam.
Las opiniones sobre su actuación en la guerra de Vietnam son muy controvertidas. Se constató que bajo su mando los efectivos de las tropas estadounidenses pasaron, como se ha comentado anteriormente, de 15 000 a medio millón de soldados. Es por tanto uno de los responsables de la escalada de efectivos y, en consecuencia, de muertos (por ambos bandos) y del horror de esta guerra.
Decía: «Me las he ingeniado para no caer en la política. Era un soldado y llevaba a cabo una misión ordenada por el comandante en jefe, que era el presidente de Estados Unidos.»
William Westmoreland nunca renegó de lo que hizo durante la Guerra del Vietnam, arrojar napalm en los campos vietnamitas para desalojar a los «rebeldes» comunistas. Siempre afirmó que la guerra de Vietnam no fue una equivocación de Estados Unidos y que la Historia reconocería la justificación de los millones de muertos causados por la intervención estadounidense.
«No es que hayamos perdido militarmente la guerra. Lo que sucede es que, en tanto que nación, no hemos hecho nada para mejorar nuestro compromiso en Vietnam del Sur.»