Siglecs (sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins) vormen een familie van membraanreceptoren die vooral tot expressie komen op de cellen van het immuunsysteem. Ze behoren tot de lectinen. Siglecs kunnen specifiek binden aan suikerstructuren genaamd siaalzuren, die algemeen voorkomen op het oppervlak van dierlijke cellen (in de vorm van gangliosiden of glycoproteïnen). Siglecs zijn betrokken bij cel-celinteracties en bij binding van membraan-omsloten pathogenen. In de mens zijn 15 Siglecs geïdentificeerd, waarvan er 4 duidelijk geconserveerd zijn onder zoogdieren.^[1]

De meeste Siglec-receptoren hebben een intracellulair signaaldomein (ITIM), en spelen een rol in signalerings- en endocytosemechanismen. Verschillende publicaties omschrijven Siglecs als een immune checkpoint,^[2] omdat de meeste een immuunonderdrukkende functie hebben. Met name in de context van kanker, auto-immuunziekten en ontstekingsziekten is dit relevant. Vanwege hun regulerende functies worden Siglecs onderzocht als mogelijke therapeutische doelwitten voor diverse aandoeningen.^[3]

De eerst ontdekte Siglec was sialoadhesin (ook wel Siglec-1 of CD169 genoemd), een lectine-adhesiemolecuul op macrofagen. Andere receptoreiwitten werden later op basis van homologie aan de familie toegevoegd, waaronder CD22 (Siglec-2), dat beperkt is tot B-cellen en een belangrijke rol speelt bij hun activering, CD33 (Siglec-3) en myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG/Siglec-4). Later werden nog andere Siglec-receptoren bij mensen geïdentificeerd, waarvan de meeste qua structuur sterk lijken op CD33 en daarom gezamenlijk worden aangeduid als 'CD33-gerelateerde Siglecs'. De receptorfamilie wordt in literatuur ook wel geclassificeerd als I-like lectins, omdat het bindingsdomein lijkt op een Ig-domein. Er zijn verschillende homologen beschreven in muizen en ratten. Onderzoekers Paul Crocker en Ajit Varki waren de eersten die middels kloneringswerk de Siglec-familie karakteriseerden.^[4][5]

Siglecs zijn transmembraaneiwitten waarbij de N-terminus in de extracellulaire ruimte uitsteekt en de C-terminus in het cytosol ligt. Alle Siglec-receptoren bevatten een extracellulair immunoglobulinedomein; dit domein kan zich binden aan siaalzuren. Omdat Siglecs koolhydraten kunnen herkennen, behoren ze tot de lectinen. Het bindingsdomein wordt gescheiden van het celoppervlak door minstens twee C2-type Ig-domeinen die geen bindingsactiviteit hebben. Siglecs verschillen in het aantal van deze C2-type domeinen. Siglec-1 is, met zestien tussenliggende Ig-domeinen, veruit de langste. Deze receptor is zo lang dat hij uitsteekt boven de glycocalyx (koolhydraatlaag over het celoppervlak), en is makkelijk toegankelijk voor externe liganden.

De meeste Siglecs, zoals CD22 en de CD33-gerelateerde Siglecs, bevatten een signaalmotief genaamd ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) in hun cytosolische staart. Deze kunnen een immuunonderdrukkende signaalroute starten door middel van fosforylering van tyrosineresiduen. De gefosforyleerde ITIM's vormen de bindingsplaats voor SH2-domein-bevattende signaaleiwitten (zoals SHP-1 en SHP-2), die de signaalroute op gang brengen.

Er is relatief veel onderzoek gedaan naar de interactiemogelijkheden van Siglecs met siaalzuren. De bindingsplaats (binding pocket) van Siglecs bevat een geconserveerd arginine-residu dat positief geladen is bij fysiologische pH. Deze gaat interactie aan met de negatief geladen siaalzuren. Dit aminozuur vormt een zoutbrug met de carboxylgroep van het suikerresidu. Ligandbinding is onder meer goed uitgezocht bij Siglec-1, waar de zijketen van arginine een zoutbrug vormt met de COO^–-groep van het siaalzuur.^[6]

Net als andere lectinen is de bindingplaats van Siglecs uniek gevormd voor de manier waarop hun siaalzuur gekoppeld zijn aan hun onderliggende glycaan. Dit kan namelijk via meerdere koolstofatomen (nummer 2, 3, 6 en 8) in de ruggengraat van de suikerstructuur. De grote diversiteit van siaalzuurstructuren is een verklaring voor het feit dat er zoveel verschillende Siglec-receptoren bestaan.

• C-type lectinereceptor