CASIN

CASIN
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2-((6-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил) амино) этанол
Брутто-формула C20H22N2O
Молярная масса 306.4 г/моль
CAS 425399-05-9
PubChem 2882155
Состав

CASIN (Cdc42 activity-specific inhibitor) это соединение 2-((6-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил) амино) этанол, известное также как родственное пирлиндолу соединение 2,[1] обладающее способностью избирательно ингибировать активность белка Rho ГТФазы Cdc42, участвующей в регуляции клеточного цикла и таким образом омолаживать культуры гемопоэтических клеток[2][3][4].

CASIN может в будущем быть использован для сбора и трансплантации стволовых клеток крови, поскольку способствует выходу функциональных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников из костного мозга в периферийную кровь при его дозах не проявляющих токсичности и не влияющих на многолинейную дифференцировку клеток крови.[5]

Поскольку CASIN способен предотвращать аллергическое воспаление дыхательных путей, он может оказаться полезен для профилактики и лечения бронхиальной астмы.[6]

Механизм действия CASIN связан с тем что нарушая обмен гуаниновых нуклеотидов необходимый для активации Cdc42, он подавляет способность Cdc42 к ингибированию сборки актина и, как следствие, предотвращает сморщивание клеточной мембраны в складки богатые актином.[1]

Обнаружено, что при старении из-за изменения уровней активности Cdc42 меняются объем и форма клеточного ядра, а также локализации хромосомы 11. Снижение с помощью низкомолекулярного соединения CASIN, связанной со старением повышенной активности Cdc42, восстанавливает эти возрастные изменения и таким образом омолаживает функцию хронологически старых гемопоэтических стволовых клеток.[7] Эксперименты по трансплантации, старых гемопоэтических стволовых клеток, обработанных CASIN, показали что они функционируют почти как молодые.[2] благодаря чему у старых животных удается ослабить или даже обратить вспять связанную со старением иммунную дисфункцию.[3] Более того старые гемопоэтические стволовые клетки человека, обработанные CASIN ex vivo, показали профиль приживления, аналогичный тому который наблюдался у обработанных CASIN гемопоэтических стволовых клеток мышей, что, очевидно, открывает возможность ослабления старения и в гемопоэтических стволовых клетках человека.[8] Следует однако иметь в виду что функцию омоложённых ex vivo с помощью CASIN гемопоэтических стволовых клеток в случае их трансплантации старым реципиентам, ограничивает старая ниша, что, по крайней мере, частично связано с низким уровнем в старых нишах цитокина остеопонтина.[9]

Лечение старых (75-недельных) самок мышей введением им CASIN для снижения активности Cdc42 в течение 4 дней подряд значительно увеличило среднюю и максимальную продолжительность их жизни. При этом у пожилых животных, получавших CASIN, наблюдалось снижение биологического возраста по данным основанным на определении их эпигенетических часов на основе уровня метилирования ДНК в клетках крови.[10]

Фармакологическое подавление с помощью CASIN повышенной при старении активности Cdc42 в старых кишечных криптах улучшало регенерацию старого кишечного эпителия.[11] Обработка с помощью CASIN старых стволовых клеток волосяных фолликулов для подавления связанной со старением повышенной активности Cdc42 восстанавливала каноническую передачу сигналов Wnt в волосяных фолликулах, что приводило к омоложению стволовых клеток волосяных фолликулов.[12] Кратковременное системное (по всему организму) лечение CASIN также увеличивало регенеративный потенциал старых стволовых клеток скелетных мышц, что сопровождалось улучшением двигательной активности, выносливости и силы хвата[13]. Кроме того, трансплантация, взятых у омоложенных таким лечением мышек, стволовых клеток крови, продлевала жизнь старым мышам с ослабленным иммунитетом[13].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 Peterson, J. R., Lebensohn, A. M., Pelish, H. E., & Kirschner, M. W. (2006). Biochemical suppression of small-molecule inhibitors: a strategy to identify inhibitor targets and signaling pathway components. Chemistry & biology, 13(4), 443-452. doi:10.1016/j.chembiol.2006.02.009 PMC 1820768 PMID 16632257
  2. ↑ 1 2 Florian, M. C., Dörr, K., Niebel, A., Daria, D., Schrezenmeier, H., Rojewski, M., ... & Zheng, Y. (2012). Cdc42 activity regulates hematopoietic stem cell aging and rejuvenation. Cell stem cell, 10(5), 520-530. doi:10.1016/j.stem.2012.04.007 PMC 3348626 PMID 22560076
  3. ↑ 1 2 Leins, H., Mulaw, M., Eiwen, K., Sakk, V., Liang, Y., Denkinger, M., ... & Schirmbeck, R. (2018). Aged murine hematopoietic stem cells drive aging-associated immune remodeling. Blood, 132(6), 565-576. doi:10.1182/blood-2018-02-831065 PMC 6137572 PMID 29891535
  4. ↑ Pawelec, G. P. (2018). CASIN the joint: immune aging at the stem cell level. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 132(6), 553-554. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858696
  5. ↑ Liu, W., Du, W., Shang, X., Wang, L., Evelyn, C., Florian, M. C., ... & Meller, J. (2019). Rational identification of a Cdc42 inhibitor presents a new regimen for long-term hematopoietic stem cell mobilization. Leukemia, 33(3), 749-761. doi:10.1038/s41375-018-0251-5 PMC 6414073 PMID 30254339
  6. ↑ Yang, J. Q., Kalim, K. W., Li, Y., Duan, X., Nguyen, P., Khurana Hershey, G. K., ... & Guo, F. (2019). Rational targeting Cdc42 restrains Th2 cell differentiation and prevents allergic airway inflammation. Clinical & Experimental Allergy, 49(1), 92-107. PMID 30307073 PMC 6310654 doi:10.1111/cea.13293
  7. ↑ Grigoryan, A., Guidi, N., Senger, K., Liehr, T., Soller, K., Marka, G., ... & Lipka, D. B. (2018). LaminA/C regulates epigenetic and chromatin architecture changes upon aging of hematopoietic stem cells. Genome biology, 19(1), 189. doi:10.1186/s13059-018-1557-3 PMC 6223039 PMID 30404662
  8. ↑ Amoah, A., Keller, A., Emini, R., Hoenicka, M., Liebold, A., Vollmer, A., ... & Geiger, H. (2021). Aging of human hematopoietic stem cells is linked to changes in Cdc42 activity. Haematologica. PMID 33440922 doi:10.3324/haematol.2020.269670
  9. ↑ Guidi, N., Marka, G., Sakk, V., Zheng, Y., Florian, M. C., & Geiger, H. (2021). An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS. PMID 33847429 doi:10.1002/stem.3372
  10. ↑ Florian, M. C., Leins, H., Gobs, M., Han, Y., Marka, G., Soller, K., ... & Zhao, X. (2020). Inhibition of Cdc42 activity extends lifespan and decreases circulating inflammatory cytokines in aged female C57BL/6 mice. Aging cell, 19(9), e13208. doi:10.1111/acel.13208 PMC 7511875 PMID 32755011
  11. ↑ Nalapareddy, K., Hassan, A., Sampson, L., Zheng, Y., & Geiger, H. (2021). Suppression of elevated Cdc42 activity promotes the regenerative potential of aged intestinal stem cells. iScience, 102362. doi:10.1016/j.isci.2021.102362
  12. ↑ Tiwari, R. L., Mishra, P., Martin, N., George, N. O., Sakk, V., Soller, K., ... & Geiger, H. (2021). A Wnt5a-Cdc42 axis controls aging and rejuvenation of hair-follicle stem cells. Aging (Albany NY), 13(4), 4778-4793 PMID 33629967 PMC 7950224 doi:10.18632/aging.202694
  13. ↑ 1 2 Montserrat-Vazquez, S., Ali, N. J., Matteini, F., Lozano, J., Zhaowei, T., Mejia-Ramirez, E., ... & Florian, M. C. (2022). Transplanting rejuvenated blood stem cells extends lifespan of aged immunocompromised mice. npj Regenerative Medicine, 7(1), 78. PMID 36581635 PMC 9800381 doi:10.1038/s41536-022-00275-y
  14. ↑ Aguilar, B. J., Zhao, Y., Zhou, H., Huo, S., Chen, Y. H., & Lu, Q. (2019). Inhibition of Cdc42–intersectin interaction by small molecule ZCL367 impedes cancer cell cycle progression, proliferation, migration, and tumor growth. Cancer biology & therapy, 20(6), 740-749. PMID 30849276 PMC 6606017 doi:10.1080/15384047.2018.1564559

Ссылки

CASIN

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.