Modafinil

Enancjomery modafinilu: RS-(−) (u góry) i SS-(+) (u dołu)
Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid lub 2-(benzhydrylosulfinylo)acetamid
Ogólne informacje
Charakterystyka fizyczna
biały lub prawie biały krystaliczny proszek[1]
Wzór Hilla	C15H15NO2S
Masa molowa	273,35 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	68693-11-8
PubChem	4236
DrugBank	DB00745
SMILES NC(=O)CS(=O)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
InChI InChI=1S/C15H15NO2S/c16-14(17)11-19(18)15(12-7-3-1-4-8-12)13-9-5-2-6-10-13/h1-10,15H,11H2,(H2,16,17) InChIKey YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie słabo rozpuszczalny[2] w innych rozpuszczalnikach praktycznie nierozpuszczalny w cykloheksanie, słabo rozpuszczalny w metanolu i acetonie[1] Temperatura topnienia 164–166 °C[2] logP 0,6[2] [3]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów[4] Uwaga Zwroty H H302, H361d Zwroty P P202, P264, P280, P301+P312, P308+P313, P405 Dawka śmiertelna LD50 700 mg/kg (szczur, doustnie)[4]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N06BA07
Farmakokinetyka Działanie pobudzające Okres półtrwania 23–215 h[2] Wiązanie z białkami osocza i tkanek 60%[2] Metabolizm wątrobowy (kwas modafinilowy(inne języki))[2] Wydalanie z moczem (ok. 10% w postaci niezmienionej)[2]
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie[2] Objętość dystrybucji 0,9 l/kg[2]
Więcej identyfikatorów i właściwości może znajdować się w Wikidanych
Multimedia w Wikimedia Commons

Modafinil – organiczny związek chemiczny, lek nootropowy z grupy eugeroików o działaniu stymulującym, używany w leczeniu narkolepsji, senności wywołanej pracą zmianową lub bezdechem sennym oraz jako środek pobudzający^[3].

Francuska firma farmaceutyczna (L. Lafon Ltd) opracowała lek o nazwie adrafinil już w 1974 roku. Michel Jouvet, należący do zespołu odkrywców, przepisywał ów lek pacjentom cierpiącym na narkolepsję w latach 1977-1978, jednak bez wyraźnych rezultatów. Dopiero odkrycie aktywnego metabolitu adrafinilu, modafinilu, pozwoliło rozpocząć nad nim badania kliniczne. Wyniki były zaskakująco dobre, doprowadziły nawet do zastosowania modafinilu przez armię francuską podczas wojny w Zatoce Perskiej w 1991 roku. Lek został zarejestrowany we Francji w 1992 roku i wprowadzony na rynek farmaceutyczny^[3].

Modafinil jest związkiem chiralnym; jego centrum stereogenicznym jest atom siarki^[5], wchodzący w skład asymetrycznego układu sulfoksydowego^[6]. Konfiguracja absolutna jego enancjomerów została określona metodami rengenograficznymi w 2004 r.^[6] Pierwotnie lek był dostępny na rynku jedynie jako mieszanina racemiczna, jednak oba enancjomery mają różny profil farmakologiczny^[7]. Izomer R-(−) (nadano mu nazwę „armodafinil(inne języki)”) wykazuje dłuższy czas działania^[7] i jest eliminowany z organizmu trzykrotnie wolniej niż izomer S-(+)^[6]. Armodafinil został dopuszczony przez FDA na rynek amerykański w 2007 r.^[8]

Modafinil włącza się do grupy leków psychostymulujących zwanej eugeroikami (zalicza się do nich również adrafinil i ampakinę). Wykazują one podobne efekty do innych stymulantów, jednakże nie powodują one typowych dla tej grupy leków efektów ubocznych^[3].

Modafinil wpływa na szlaki neuroprzekaźników. Przypuszcza się, że hamuje uwalnianie kwasu γ-aminomasłowego (GABA) z kory mózgowej, co pośrednio przyczynia się do zwiększonego czuwania u pacjentów^[9][10]. Należy zaznaczyć, że mimo działania stymulującego modafinil nie wiąże się (ani nie wykazuje działania np. agonistycznego) z żadnym z receptorów lub transporterów katecholamin, cholinergicznych lub aminokwasów/neuropeptydów w OUN^[11].

Dokładny mechanizm działania modafinilu nie jest znany, jednak podejmowano próby zrozumienia i zobrazowania go. W 2021 roku do badania wykorzystano amperometrię pojedynczej komórki (SCA, z ang. single-cell amperometry), cytometrię elektrochemiczną z wykorzystaniem pęcherzyków wewnątrzkomórkowych (IVIEC, z ang. intracellular vesicle impact electrochemical cytometry) oraz spektometrię masową jonów wtórnych z pomiarem czasu przelotu (ToF-SIMS, z ang. time-of-flight secondary ion mass spectrometry) na poziomie komórkowym i subkomórkowym. Amperometria wykazała, że modafinil spowalnia proces egzocytozy, powodując, że ilość katecholamin uwalnianych w egzocytozie jest większa. Z kolei spektometria mas wykazała, że modafinil zmniejsza poziom fosfatydylocholiny o kształcie cylindrycznym w błonie komórkowej, a podwyższa poziom lipidów o stożkowatych strukturach, np. fosfatydyloetanoloaminy(inne języki) i fosfatydyloinozytolfosfatydyloinozytolu(inne języki). Cytometria wskazała z kolei, że modafinil wpływa na podwyższone pęcherzykowe magazynowanie katecholamin. Wyniki tych badań pozwalają na stwierdzenie, że komórki pod wpływem modafinilu uwalniają większą część zawartości pęcherzykowej poprzez zmianę składu lipidowego błony komórkowej^[12].

Ze względu na umiarkowane łączenie modafinilu z białkami osocza (głównie albuminami) przyjmuje się, że rzadko wchodzi on w interakcję z lekami, które łączą się z białkami. Maksymalne stężenie modafinilu w osoczu wyniosło średnio 4,82 mg/l po upływie 2,3 godziny od podania zdrowym pacjentom dawki doustnej 200 mg leku. Jego główne (nieaktywne) metabolity to kwas modafinilowy(inne języki) (40–50%) i sulfon modafinilu(inne języki)^[9].

Główne metabolity modafinilu

Kwas modafinilowy(inne języki)	Sulfon modafinilu(inne języki)

Modafinil zostaje wydalony z organizmu przez nerki, przy czym około 10% pozostaje w stanie niezmienionym. Substancja ta wpływa na cytochromy P450: pobudza CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, a hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19. W przypadku pacjentów z marskością wątroby eliminacja zwiększyła się o 60%, a stężenie ogółem wzrosło dwukrotnie. Przyjmuje się, że u osób, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, powinno zmniejszyć się dawkę o połowę. Ekspozycja u pacjentów, którym podano 200 mg przy ciężkiej niewydolności nerek, zwiększyła się aż dziewięciokrotnie^[9].

U dzieci w wieku 6-7 lat czas półtrwania leku wynosi 7 godzin i zwiększa się wraz z wiekiem do około 15 godzin^[13]. Niektóre źródła wspominają o okresie półtrwania eliminacji wynoszącym od 9 do 14 godzin^[9].

W przypadku modafinilu, tak jak w przypadku pozostałych leków, efekty działania są różne w zależności od organizmu pacjenta. Niektóre leki mogą wchodzić w reakcję z modafinilem. Najczęściej są to: diazepam (i inne leki psychotropowe), propranolol, fenytoina (i inne leki przeciwpadaczkowe), S-mefenytoina i trójpierścieniowe (np. amitryptylina) lub niektóre leki przeciwdepresyjne SSRI (u osób słabo metabolizujących CYP2D6), np. fluoksetyna lub citalopram. Modafinil może zmniejszać skuteczność działania cyklosporyny i hormonów antykoncepcyjnych (włącznie z tabletkami, implantami, wkładkami oraz plastrami antykoncepcyjnymi). Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 (takie jak karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ketokonazol i itrakonazol) mogą nieznacznie zmieniać poziom modafinilu we krwi^[11]. Dodatkowo należy zachować ostrożność, gdy przyjmuje się lek z omeprazolem (lek stosowany m.in. w chorobie wrzodowej), lekami stosowanymi w leczeniu zakażonych HIV (inhibitory proteazy), substancjami z grupy statyn (np. atorwastatyna), preparatami rozrzedzającymi krew (np. warfaryna) – w ostatnim przypadku należy kontrolować czas krzepnięcia krwi pacjenta^[17].

Uzależnienie od modafinilu występuje stosunkowo rzadko^[10]. W badaniach przeprowadzonych na grupie ochotników zaobserwowano, że modafinil wykazuje mniejszy potencjał uzależniający od metylofenidatu czy deksamfetaminy^[9]. Mimo to literatura wskazuje na przypadki uzależnienia od modafinilu. Z trzech dostępnych publicznie badań (stan na 2024) czynnikiem ryzyka w uzależnieniu od modafinilu jest historia uzależnień w rodzinie, a także ADHD. Pacjenci mogą przyjmować lek w celu tzw. samoleczenia, ignorując pozostałe skutki uboczne. Największą dawką dzienną odnotowaną w historii monitorowania uzależnienia od modafinilu było 5000 mg. Po odstawieniu substancji u uzależnionego pacjenta z ADHD (mężczyzna, 24 lata) zaobserwowano pobudzenie psychoruchowe, nadmierną potliwość, drżenie oraz zmęczenie. W powyższym przypadku, trzeciego dnia od zgłoszenia się do kliniki, pacjent wypisał się na własne życzenie i przypuszcza się, że nadal zmaga się z uzależnieniem^[18]. Jednakże w przypadku 7-tygodniowego stosowania terapeutycznej dawki modafinilu u dzieci i młodzieży nie zaobserwowano zespołu odstawiennego ani nawrotu choroby^[11].

W Polsce modafinil jest dostępny w jednym preparacie (Actimodan). Nie jest refundowany oraz jest dostępny jedynie na receptę^[13].

Modafinil jest stosowany w leczeniu narkolepsji z oraz bez katapleksji, a także nadmiernej senności w ciągu dnia wywołanej innymi czynnikami, tj. np. praca zmianowa^[19]. Nie zaleca się podawania preparatu dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia^[17].

• ADHD,
• ostre epizody depresji,
• choroba dwubiegunowa,
• osłabienie spowodowane chorobą nowotworową,
• terapia uzależnienia od innych stymulantów, zwłaszcza kokainy^[19].

Odradza się stosowanie modafinilu w przypadku ciąży lub podejrzenia ciąży – nie ma wystarczającej ilości danych, żeby określić, czy modafinil potencjalnie zagraża dziecku. Nie ma również danych na temat przenikania modafinilu do mleka matki, zatem analogicznie odradza się jego stosowanie w przypadku karmienia^[17]. FDA klasyfikuje modafinil jako lek kategorii C^[16].

Przeprowadzono badanie na 46 mężczyznach zmagających się z problemem przedwczesnego wytrysku, którzy regularnie (raz w tygodniu) odbywali stosunek penisowo-pochwowy. Badanym podawano modafinil w dawce 100 mg od 4 do 6 godzin przed planowanym stosunkiem. Po czterech tygodniach otrzymano wyniki, z których wynikało, że pacjenci stosujący modafinil, poprawili jakość swojego życia seksualnego poprzez zmniejszenie lub wyeliminowanie przedwczesnego wytrysku. Hipotezy zakładają, że modafinil wpływa na organizm mężczyzny zarówno poprzez oddziaływanie fizjologiczne, jak i psychiczno-emocjonalne^[20]. Zanotowano przypadek pacjenta, u którego występowały spontaniczne wytryski spowodowane dodaniem modafinilu do prowadzonej wcześniej terapii wenlafaksyną. Po odstawieniu modafinilu (i dalszym stosowaniu wenlafaksyny) objawy ustały^[21].

Zmęczenie w warunkach bojowych jest zdecydowanie niekorzystne, dlatego też modafinil może znaleźć swoje zastosowanie w armii, gdzie ma wywołać oczekiwane pobudzenie, zwiększyć czujność czy wydajność^[3][22]. Badania wykazują, że część astronautów przebywająca na orbicie okołoziemskiej zgłasza problemy ze snem oraz musi przyjmować tabletki nasenne. Podczas krótkich lotów kosmicznych aż 75% astronautów zgłosiło zażywanie modafinilu lub kofeiny^[23]. Na Międzynarodowej Stacji Kosmicznej modafinil jest środkiem o stałym dostępie ze względu na optymalizację wydajności pracy astronautów^[24]. W badaniu, które miało rozstrzygnąć, czy modafinil może być stosowany jako zamiennik dekstroamfetaminy u pilotów śmigłowców wojskowych, wykazano, że lek ten wykazuje podobne właściwości co używana standardowo dekstroamfetamina^[25].

Modafinil jako lek psychostymulujący znajduje się na liście substancji zabronionych przez WADA (w grupie stymulantów)^[26].

Modafinil, ze względu na swoje właściwości pobudzające oraz poprawiające zdolności poznawcze, bywa nadużywany przez uczniów oraz studentów jako tzw. smart drug, który ma poprawiać efektywność i wyniki nauki. Ankieta przeprowadzona przez studencką gazetę The Tab wykazała, że około 20% studentów z uniwersytetów w Wielkiej Brytanii próbowało modafinilu^[27]. W anonimowej ankiecie przeprowadzonej przez czasopismo Nature wśród 1400 dorosłych 20% osób przyznało, że stosowało środki psychostymulujące takie jak modafinil, metylofenidat lub beta-blokery bez wskazań medycznych^[22].